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戊型肝炎病毒 (HEV) 感染是肝脏炎症的最常见原因，但其致病机制尚不清楚。
2021年8月15日，荷兰伊拉斯姆斯大学Pan Qiuwei，南方科技大学王艺瑾及北京大学Wang Lin共同通讯在Hepatology（IF=17.43） 在线发表题为“Hepatitis E virus infection activates NLRP3 inflammasome antagonizing interferon response but therapeutically targetable”的研究论文，该研究发现家兔中基因型 3 和 4 的 HEV 感染会增加 IL-1β 的产生。与健康个体（731 pg/mL ± 701；n = 70）相比，在 HEV 感染患者（1733 pg/mL ± 1234；n = 70）中进一步观察到 IL-1β 分泌显著增加。由于巨噬细胞是炎症反应的驱动因素，该研究发现在原代巨噬细胞和巨噬细胞系中接种感染性 HEV 颗粒会强烈触发 NLRP3 炎症小体激活。该研究进一步揭示了 ORF2 衣壳蛋白和形成的完整病毒颗粒负责激活炎症小体反应。该研究还将 NF-κB 信号激活确定为 HEV 诱导的 NLRP3 炎症小体反应的关键上游事件。有趣的是，炎症小体激活拮抗干扰素反应以促进巨噬细胞中的病毒复制。药理抑制剂和临床使用的类固醇可以有效靶向炎症小体激活。将类固醇与利巴韦林结合可同时抑制 HEV 和炎症小体反应而不会产生交叉干扰。
总之，HEV 感染强烈激活巨噬细胞中的 NLRP3 炎症小体激活，从而调节宿主先天防御和发病机制。靶向 NLRP3 的治疗，尤其是与抗病毒药物联合使用时，代表了治疗严重 HEV 感染的可行选择。
戊型肝炎病毒（HEV）是一种无包膜的单链RNA病毒，编码ORF 1、2和3三种蛋白质。虽然只有一种血清型，但有8种基因型（GT），至少GT 1、2、3、4和7已被报道感染人类。HEV 感染在健康个体中通常是无症状和自限性的。然而，孕妇急性感染 GT1 HEV 可能导致严重的肝脏炎症，死亡率很高。在免疫功能低下的器官移植受者中，暴露于 GT3 或 GT4 HEV 具有发展为慢性戊型肝炎并加速进展为肝纤维化和肝硬化的高风险。
HEV 感染引起的肝脏疾病与免疫反应失调密切相关。肝巨噬细胞由肝脏常驻kupffer细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞组成，在稳态肝脏的免疫监视和遇到病原体入侵时启动炎症反应中发挥核心作用。在急性戊型肝炎患者中，与健康对照相比，单核细胞-巨噬细胞和树突状细胞的频率增加。然而，与没有发生急性肝功能衰竭的孕妇相比，感染 HEV 的孕妇的巨噬细胞吞噬活性显著受损。此外，据报道，包括 IFN-γ、TNF-ɑ、IL-10 和 IL-18 在内的几种促炎细胞因子增加并与 HEV 患者的不良结果相关。
炎症小体激活是许多炎症性疾病的发病机制和进展的标志。在人类巨噬细胞中，炎症小体是检测病原体并随后触发多种促炎细胞因子（尤其是 IL-1β）成熟和释放的胞质传感器。目前，表征最好的炎性体NLRP3炎性体。NLRP3 炎症小体的完全激活通常需要两个信号。引发信号由各种病原体相关分子模式 (PAMP) 或损伤相关分子模式 (DAMP) 触发，它们通过激活核因子-κB (NF-κB) 诱导 pro-IL-1β 和 NLRP3 的合成。第二个信号触发组装到 NLRP3 炎性体复合物，导致 caspase-1 自动激活、pro-IL-1β 裂解和成熟 IL-1β 的释放。
干扰素 (IFN) 和炎症反应构成先天免疫的两个主要分支。干扰素反应是抵御许多病毒感染的第一道防线。病原体被不同的模式识别受体 (PRR) 识别，包括 Toll 样受体 (TLR) 和视黄酸诱导基因 I (RIG-I) 样受体 (RLR)，并随后触发 IFN 的产生。分泌的 IFN 与细胞膜上的同源受体结合，通过 JAK-STAT 途径诱导数百个干扰素刺激基因 (ISG)，最终抵抗病毒感染。HEV 感染能够在实验模型和急性 HEV 患者的肝脏中激活 IFN 反应。然而，HEV 感染是否激活炎症小体以及与抗病毒干扰素反应相互作用的可能性仍然未知。
本研究首先通过测量血清中的 IL-1β 分泌（炎症小体激活的标志）探索了 HEV 感染兔和患者体内炎症小体激活的证据。 该研究接下来研究了作用机制、与抗病毒 IFN 反应的串扰以及培养的人类巨噬细胞中治疗靶向的潜力。
该研究发现家兔中基因型 3 和 4 的 HEV 感染会增加 IL-1β的产生。与健康个体（731 pg/mL ± 701；n = 70）相比，在 HEV 感染患者（1733 pg/mL ± 1234；n = 70）中进一步观察到 IL-1β分泌显著增加。由于巨噬细胞是炎症反应的驱动因素，该研究发现在原代巨噬细胞和巨噬细胞系中接种感染性 HEV 颗粒会强烈触发 NLRP3 炎症小体激活。该研究进一步揭示了 ORF2 衣壳蛋白和形成的完整病毒颗粒负责激活炎症小体反应。该研究还将 NF-κB 信号激活确定为 HEV 诱导的 NLRP3 炎症小体反应的关键上游事件。有趣的是，炎症小体激活拮抗干扰素反应以促进巨噬细胞中的病毒复制。药理抑制剂和临床使用的类固醇可以有效靶向炎症小体激活。将类固醇与利巴韦林结合可同时抑制 HEV 和炎症小体反应而不会产生交叉干扰。
总之，HEV 感染强烈激活巨噬细胞中的 NLRP3 炎症小体激活，从而调节宿主先天防御和发病机制。靶向 NLRP3 的治疗，尤其是与抗病毒药物联合使用时，代表了治疗严重 HEV 感染的可行选择。
（来源：iNature）
原文出处：Li Y, Yu P, Kessler AL, et al. Hepatitis E virus infection activates NLRP3 inflammasome antagonizing interferon response but therapeutically targetable. Hepatology. 2021 Aug 15. doi: 10.1002/hep.32114. Epub ahead of print. PMID: 34392558.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34392558/
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